Terapia génica para Diabetes Mellitus

La terapia génica es un tratamiento médico que consiste en manipular la información genética de células enfermas para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función que les permita superar una alteración.

Estudios que se están realizando pueden clasificarse en 4 grupos:

• Promover la regeneración de las células beta o precursores de éstas
• Modular la respuesta metabólica de la glucosa y secreción de insulina
• Modificar la resistencia a la insulina que se genera en la diabetes tipo 2
• Protege las células beta y evitar la respuesta autoinmune que destruye de forma irreversible éstas células originando diabetes tipo 1.

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/4/4v22n04a13046057pdf001.pdf
• http://ciber-genetica.blogspot.com/2010/12/terapia-genica-para-diabetes-tipo-1.html
• http://www.cienciasalud.com.mx/noticias/la-terapia-genica-permite-prevenir-y-atacar-la-diabetes-tipo-1-en-animales-experimentales
• http://www.terapiagenica.es/wordpress/2008/01/27/diabetes-tipo-1/

Ejemplo de Transgénico: Diabetes Mellitus

La insulina y las bacterias transgénicas

Antes a los diabéticos se les administraba insulina de cerdos y vacas, la cual era muy parecida a la humana, pero algunos de sus componentes eran ligeramente diferentes y llevaban a algunos diabéticos a considerarlas extrañas.

La producción de insulina humana se consiguió gracias a la ingeniería genética. Los pasos para conseguir fueron:

• Se aisló y se cortó el gen productor de la insulina humana del resto de ADN humano.
• Se insertó dicho gen en la bacteria E. coli
• Se potenció la multiplicación de las E. coli transgénicas que producían insulina en cultivos bacterianos para obtener un gran número.
• De esta población se extrae la insulina producida

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.soitu.es/soitu/2009/03/03/salud/1236098657_242635.html
• http://naukas.com/2012/01/05/exitos-transgenicos-la-insulina/

ADN Recombinante para Diabetes Mellitus

La ingeniería genética ha permitido tratar a los pacientes con diabetes mellitus, mediante la utilización de ADN recombinante, permitiendo que la insulina humana pueda producirse en otros organismo y así poder utilizarla para el tratamiento de estos pacientes.

Por tanto mediante la ingeniería genética se modificaron bacterias de E. coli con un plásmido que contenía el gen aislado de la insulina humana. Cultivos de esta bacteria en grandes cantidades producen insulina sintética humana que no se diferencia en nada a la producida por humanos y no produce rechazo a largo plazo, es más barata y fácil de obtener.

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.drosophila.es/tags/bacterias/
• http://www.publicaciones.ujat.mx/publicaciones/kuxulkab/ediciones/27/05_Producci%C3%B3n%20de%20insulina%20a%20partir%20de%20organismos%20bacterianos.pdf

ADN Recombinante en la naturaleza

El ADN recombinante contiene genes o partes de genes de diferentes organismos. Se pueden cultivar grandes cantidades de ADN recombinante en bacterias, virus o levaduras para luego transferirlas a otras especies, incluidas plantas y animales. Estas plantas y animales, que expresan un ADN que ha sido modificado u obtenido de otras especies, se conocen como transgénicos.

Una forma natural de recombinación de ADN se observa en bacterias, mediante un proceso llamado transformación. Las bacterias son capaces de capturar el ADN libre, que se encuentra en el medio en el que viven las bacterias y las introduce en su interior y las incorpora a su genoma.

Transducción: Consiste en introducir el ADN en la célula hospedadora mediante un virus, utilizando como vector de clonación el genoma de virus.

BIBLIOGRAFÍA

• http://books.google.com.ec/books?id=uO48-6v7GcoC&pg=PA244&lpg=PA244&dq=adn+recombinante+en+la+naturaleza+transformaci%C3%B3n&source=bl&ots=vVqAHQZIRB&sig=-QJw5I9BjZm9C7db__gebXtDxGY&hl=es&sa=X&ei=8PSfUNaCHZOC8QS5z4HwCQ&ved=0CCQQ6AEwAQ#v=onepage&q=adn%20recombinante%20en%20la%20naturaleza%20transformaci%C3%B3n&f=false
• http://books.google.com.ec/books?id=1R9FQ1xF3iEC&pg=PA84&lpg=PA84&dq=adn+se+recombina+de+forma+natural&source=bl&ots=KH4pzPh7Vt&sig=Bhu1PabBgwTqclmaZWCcbr8uDJY&hl=es&sa=X&ei=djG3UMawJbOq0AHSlIGADw&ved=0CEAQ6AEwAw#v=onepage&q=adn%20se%20recombina%20de%20forma%20natural&f=true
• http://www.arrakis.es/~ibrabida/viginsercion.html
• http://darwin.usal.es/profesores/pfmg/sefin/MI/tema10MI.html

Otras Técnicas Moleculares para Diabetes Mellitus

Aplicación de micromatrices de ADN en el estudio de la obesidad humana y la diabetes tipo 2

Microarrays de ADN han proporcionado una herramienta valiosa para el estudio de los mecanismos de las enfermedades complejas, como obesidad y DM2. La grasa subcutánea, grasa visceral, adipocitos, músculo, hígado, páncreas y núcleos específicos en el hipotálamo en condiciones normales se utilizan en el tratemiento de la expresión génica en la obesidad y DM2. 

Las comparaciones de los depósitos de grasa en los seres humanos y modelos de animales, como en ratones obesos inducidos por la dieta, knockout (plin (-/-), GLUTa (-/-)) y ratones transgénicos (Tg-GLUT4) se emplearon en los experimentos de microarrays. En esta revisión, la aplicación de los microarrays para dilucidar el papel de la proteína de unión a retinol 4 como vínculo entre la obesidad y DM2.

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17411394
• http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0018613
• http://diabetes.diabetesjournals.org/content/60/10/2457.short

Mecanismos Genéticos Moleculares

• NIVEL GENÓMICO

• Gen Calpaina-10 (miembro de la familia de las proteasas)
• Succeptible en el cromosoma 2

                                                                                                                Cromosoma 10q y 12q

• Vínculo genético en la diabetes tipo 2 

                                                                                                                Cromosoma 5q

• Bases genéticas de las formas monogénicas han descubierto defectos:
• Genoma mitocondrial
• Asociación con diabetes y sordera
• Síndrome de Wolfram

• TCF7L2 (factor de transcripción 7 tipo 2) dentro de la región de vínculo en el cromosoma 10q.

• NIVEL EPIGENÓMICO

• Abundante comida hipercalórica
• Menor gasto de energía
• Obesidad

BIBLIOGRAFÍA

• Rodríguez, Sandra "Una variante del gen del factor de transcripción 7- tipo 2 confiere riesgo para diabetes tipo 2". Revista de Endocrinología y Nutrición, Enero- Marzo 2006 Volumen 14, páginas 33-35

PCR para Diabetes Mellitus

Artículo Médico

Identificación de distintos loci de susceptibilidad relacionados al desarrollo de diabetes de inicio temprano 

El estudio se realizó en familias mexicanas con diabetes de inicio temprano (MODY), para la identificación de distintos loci involucrados en la expresión de ligamiento genético; se han identificado mutaciones en glucocinasa, HNF–Iα, IPF–1 y HNF–Iβ en pacientes con diabetes gestacional y mutaciones en HNF–4α, HNF–1α e IPF–1 en pacientes con diabetes de aparición tardía.

Se captaron cerca de 23 familias con diabetes tipo 2 de inicio temprano, donde al menos cinco de ellas podrían corresponder al fenotipo MODY, porque muestran un patrón compatible con una herencia autosómico dominante. Tres de estas familias tienen la estructura y el número de miembros disponibles que las hacen idóneas para estudios de ligamiento genético. Se estudió en estas familias la posible participación de los seis genes como responsables de la diabetes tipo MODY (por análisis de SSCP y por ligamiento genético).

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http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-38132005000200006

Epigenética y Diabetes Mellitus

Los efectos epigenéticos son cambios heredables en la estructura del ADN que no modifica la secuencia de bases nitrogenadas.

Un fenómeno epigenético se observa en las células germinales, donde regiones regulatorias de ciertos genes son metiladas y expresadas diferencialmente en dependencia de si el gen es heredado de la madre o del padre. Esta impregnación impacta en genes involucrados en los casos de una forma neonatal transitoria rara de diabetes y en algunos sujetos con diabetes tipo 1 y 2 poligenética. Los efectos del parentesco, además de los estímulos ambientales, pueden incluir la herencia materna del genoma mitocondrial y los efectos maternos sobre el medio intrauterino.

La programación fetal de hijos de madres mal nutridas durante la gestación determina una mayor sensibilidad de estos niños para desarrollar resistencia a la insulina o cuando se ven sometidos a un medio de excesos alimentarios para los cuales no estuvieron programados, tienen mayor riesgo de DM2. 

BIBLIOGRAFÍA

http://nutricionpersonalizada.wordpress.com/2011/04/26/epigenetica_diabetes_mellitus_tipo_2/

http://tensiometrovirtual.com/upload/rV02_g.pdf#page=32

http://www.ehu.es/ehusfera/genetica/2012/03/14/hacer-deporte-modifica-la-epigenetica/

http://www.seedo.es/portals/seedo/revistaobesidad/2008-n2-revision-influencia_del_ambiente_y_la_alimentacion_en_la_programacion_epigenetica.pdf

Relación entre traducción y Diabetes Mellitus

La traducción consiste en la producción de una proteína. En el citoplasma, la información en el ARNm es traducida por las ribosomas.

Los ribosomas usan el Código Genético Universal. Solamente la información contenida entre las señales de inicio (AUG) y terminación (UAA, UAG o UGA) de una molécula de ARNm es usada para producir una secuencia de aminoácidos.

En el caso de la Diabetes Mellitus el código genético utilizado durante la traducción de proteínas no es el universal. Así UGA codifica el aminoácido triptófano en lugar de terminación; AUA indica metionina en lugar de isoleucina; AGA y AGG especifican terminación en lugar de arginina.

Diabetes de herencia materna con sordera. Esta diabetes, de herencia materna, está producida por la mutación A3.243G en el gen del tRNALeu(UUR). La diabetes es una de las enfermedades que se han descrito asociadas a otros síndromes como la oftalmoplejia progresiva externa crónica, Kearns-Sayre, Pearson y diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD).

BIBLIOGRAFÍA

• http://bvs.insp.mx/rsp/articulos/articulo.php?id=000301
• http://www.mednet.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Cursos/3420
• http://www.mcgraw-hill.es/med/recursos/capitulos/8448606426.pdf

Relación entre Transcripción y Diabetes Mellitus

La actividad transcripcional de cada gen se determina habitualmente a través de múltiples factores de transcripción, los cuales no regulan sólo un gen, sino que controlan amplios programas genéticos vinculados a la función celular y a la enfermedad.
Algunos de ellos:

MODY1 es causada por una mutación en el gen HNF-4a 

Localizado en el cromosoma 20q12q13.1. El HNF-4a es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares huérfanos de hormonas esteroideas/tiroideas, encargados de la regulación de la expresión de distintos genes en el hígado, riñón, intestino y en islotes pancreáticos, en estos últimos la actividad del gen HNF-4a participa en la regulación de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

MODY relacionado con mutaciones en el gen de la enzima glucocinasa GK (MODY2)

La identificación de mutaciones en el gen de la glucocinasa, una proteína que juega un papel importante en el metabolismo de la glucosa en hepatocitos y células beta, indica que MODY2 podría ser principalmente un desorden del metabolismo de los carbohidratos. Se demostró ligamiento genético con marcadores cercanos al gen de la glucocinasa (GK) en el locus 7pl5-pl3. El gen de la glucocinasa humana comprende una región de más de 20kb y consta de 12

exones. 

MODY relacionado con mutaciones en el factor promotor del gen de la insulina 1 (MODY4)

Mutación en el factor promotor del gen de la insulina (IPF1),27,28 localizado en el cromosoma 13q12.1. Este gen es importante para la regulación de la transcripción de insulina así como en la organogénesis pancreática. Mutaciones en IPF1 pueden contribuir también a la susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 2.

Expresión de los objetivos Hnf1α se altera en Hnf4a deficientes en islotes. Estudio realizado en ratones

Bibliografía

• http://www.ujaen.es/investiga/inmunoge/gmo/articulos_espanol/diabetes.pdf
• http://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2001/er011b.pdf
• http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1000970#pgen.1000970.s009
• http://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2006/er061f.pdf

GENES RELACIONADOS A LA DIABETES MELLITUS (TIPO 2)

Las enfermedades hereditarias se deben a alteraciones en el material genético de una persona y según la cantidad de genes asociados a la enfermedad se pueden clasificar en monogénicas cuando solo un gen está asociado a la enfermedad o en multigénicas, varios genes asociados; la insulina la podemos ubicar entre las enfermedades génicas multigénicas ya que hay diversos genes que producen una alteración en el metabolismo de acción de la insulina ya sea en su secreción en el sistema hormona-receptor o en los mecanismos interiores que la célula ejecuta como respuesta a la hormona.

El incremento de glucosa en plasma está determinado por efectos genéticos , en la dieta y el estilo de vida

Referencias Bibliográficas

1. http://bioquibook.wikispaces.com/Genes+relacionados+con+la+diabetes+tipo+2
2. http://themedicalbiochemistrypage.org/es/diabetes-sp.php
3. http://www.postgradoeinvestigacion.uadec.mx/Documentos/AQM/AQM2/MARCADORES%20MOLECULARES%20PARA%20EL%20DIAGN%C3%93STICO%20TEMPRANO%20DE%20LA%20DIABETES%20MELLITUS.pdf

Pruebas de Tamizaje y Confirmación de Diabetes Mellitus

Pruebas para el tamizaje de Diabetes Mellitus

  Es una prueba que permite la detección temprana de factores de riesgo, con el fin de dar un tratamiento oportuno. Entre ellas tenemos:

1. Glucemia en ayunas es la prueba más sencilla  para el tamizaje de DM en personas asintomáticas que por algún motivo acuden a un servicio  de salud. 
2. Prueba  de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)consiste  en la medición de la glucemia dos horas después  de dar una carga oral de 75 gramos de glucosa

Las personas con ITG (intolerancia a la glucosa ) tienen mayor riesgo de desarrollar Diabetes Mellitus.

Pruebas de confirmación

1. Glucemia en ayunas medida en plasma venoso que  sea igual o mayor a 126 mg/dl (7 mmol/l). En ayunas  se define como un período sin ingesta calórica  de por lo menos ocho horas.

1. La hemoglobina glicosilada (HbA1c), estado de la glucemia del paciente de hace 3 meses.

Prueba en mujeres embarazadas

O'Sullivan y Mahan  que se basan en una prueba de tamizaje y una prueba  confirmatoria con carga oral de glucosa (PTOG) que  debe realizarse siempre que la prueba de tamizaje resulte  anormal.

Se recomienda investigar DMG en toda mujer que se  encuentre entre las semanas 24 y 28 de embarazo





Referencia Bibliográfica

• http://www.minsal.gob.cl/portal/url/item/72213ed52c3e23d1e04001011f011398.pdf
• http://revistaalad.com.ar/website/articulo.asp?id=13&pagina=2
• http://revistaalad.com.ar/website/articulo.asp?id=13&pagina=4
• http://www.sumimedical.com/GuiasClinicas/Guia_Diabetes_07.pdf

Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus es una enfermedad que se produce cuando el páncreas no puede fabricar insulina suficiente o cuando ésta no logra actuar en el organismo porque las células no responden a su estímulo.

Si la producción de insulina es insuficiente o existe una resistencia a su acción, la glucosa se acumula en la sangre (lo que se denomina hiperglucemia), daña progresivamente los vasos sanguíneos acelerando el proceso de arteriosclerosis aumentando el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular

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